自體細胞治癌症

免疫療法可能成為致命疾患的最終解方
By PETER JARET

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二○○八年,剛上幼稚園的活潑小女孩托莉.李確診罹患急性淋巴性白血病,這是一種凶猛的血癌。雖然多數病童可以透過化療治癒,但備受三位姊姊寵愛的小托莉卻沒這麼幸運。托莉的母親黛娜.李說:「她大概做了兩年的化學治療,後來癌症捲土重來,我們又開始新的療程,接受更強的化學治療和放射線治療。她在醫院住了好幾百天。」但癌症依舊不肯放過她。

由於托莉日益孱弱,父母親決定帶她先去費城兒童醫院進行數週的化療,準備接下來接受複雜且危險的骨髓移植。醫生告訴夫妻倆,他們會取出托莉的 細胞備用,要是她的身體太弱無法動移植手術,或許可以參加一項前景看好的實驗性治療,叫作嵌合抗原受體細胞免疫療法(簡稱 CAR T)。該療法是取出病人的自體免疫細胞,以基因工程加以改造複製,用來殺死癌細胞。就在數個月前,CAR T治癒了罹患同一種白血病的小女孩艾蜜麗.懷海德。

托莉.李, 15歲, 與癌症共處五年之後, 一針試驗性的CAR T療法終於使托莉的病情得到緩解. 緩解時間:四年 – PHOTO: SPENCER HEYFRON

然而,要下定決心接受CAR T療法並不容易,原來是繼艾蜜麗之後在同一家醫院進行臨床試驗的好幾位病童皆已死亡。

托莉是第十位接受治療的患者。黛娜說:「最後我們說:『好吧, 我們想試試CAR T。』我們申請參加試驗,心想這種療法能讓她有〔比接受骨髓移植〕更高的存活機率。」

二○一三年四月,醫師為托莉注射她自己改造過後的細胞。六週後,癌症緩解。去年九月托莉十五歲了,迄今體內未再發現任何癌細胞。截至去年八月為止,已有五十多位患者在參加過試驗治療後病情緩解。美國食品暨藥物管理局也核准了這項療法。美國癌症研究所外科主任史蒂文.羅森柏格說:「CAR T獲准使用之後,以新方法治癒以往藥石罔效的癌症可說邁出了第一步。」

曙光初現

一九八○年代,美國國家癌症研究所由羅森柏格博士率領的一支團隊開風氣之先,從癌症病患身上取得細胞,在實 驗室增殖後注回病人體內——他們的基本構想是增強病人的自體免疫系統,藉此對抗疾病。在這項療法的早期研究階段,二十五位病患中有十一位腫瘤縮小至少一半,還有一位惡性黑色素瘤病患痊癒。不過,對於大多數病人來說,還不足以根除癌症。

但是研究人員持續實驗和改進。以色列魏茨曼科學研究所的免疫學家齊利格.艾什哈認為,可以利用新近研發的基因治療技術把細胞打造成更優秀的抗癌戰士。

他以基因工程改造細胞,讓攜帶一種叫嵌合抗原受體(CAR)的胺基酸鏈。這樣的細胞會尋找可能發生癌病變的細胞,當CAR T細胞上的受體發現癌細胞,會像鑰匙一樣將之鎖住。這種連結就像是一個啟動器,會告訴細胞拚命增殖,好殺死癌細胞。

「CAR T是一種全新的療法,」美國腫瘤科醫師大衞.波特說道,「它既非化合物,也不是化學物質,是而由活細胞組成。注入病人體內後,一個CAR T細胞能增殖為一萬個對抗癌症的細胞。」

波特醫師解釋,藥物(包括用於化療的藥)會被排出體外,故需反復投藥。而CAR T「會在血液中循環,有些人甚至可以持續數年之久。」在此期間CAR T細胞能追蹤並殺死更多可能產生的癌細胞,這或許說明了CAR T療法為何會有一項最令人寄予厚望的成就:在五十二位有反應的患者當中,三分之二於治療一年後仍未見癌細胞出現的跡象。

事實上,正因為CAR T模型的效果良好,去年十月,美國食品暨藥物管理局核准以第二型CAR T治療某些類型的非何杰金氏淋巴瘤;在此之前,這種癌症通常是不治之症。有一百零一位大型細胞非何杰金氏淋巴瘤的成人病患加入了臨床試驗,其中七十二人在治療後有反應,亦即腫瘤變小或消失。過半患者在八個月後體內未檢測出癌細胞。

其中一名患者本身就是醫師。傑夫.貝克醫師二○一四年確診罹患淋巴瘤,當時腋下、臉、 胸、背和頸都已經看得到淋巴瘤細胞腫塊。二○一六年六月,他接受臨床試驗,內容包括新的CAR T療法。「才一、兩天腫塊就開始變軟變小、 消失,」貝克醫師說道。他已重返急診室工作。「這種療法猶如在癌細胞上投下一顆核子彈。」治療約兩年後,貝克醫師的癌症仍處於緩解狀態。

治療過程…與費用

每一個癌症病人的CAR T療法皆是量身打造。首先,將病人的細胞從血液中分離出來, 送到某個機構嵌入新的基因,接着刺激這些細胞增殖出大量的CAR T細胞,然後將其冷凍,注回病患體內,之後並重複注射。製造過程可能耗時二到三週,而且所費不貲,介於三十七萬三千美元到四十七萬五千美元之間。過,澳洲韋斯特米德醫學研究所的大衞.戈利卜教授前年接受媒體採訪時表示,長期目標是讓CAR T療法早日成為人人負擔得起、廣泛採用的常規療法。「然而,要走的路還很長。」

CAR T和所有癌症療法一樣也有副作用,最常見的是俗稱「細胞激素風暴」的嚴重不良反應。剛開始會出現類流感症狀,但可能升高為血壓驟降、意識混亂、出現幻覺、震顫和癲癇等。如今研究人員了解,這些反應其實是治療起作用的現象。當CAR T細胞大舉攻擊癌細胞,稱為細胞激素的免疫化學物質濃度會高至危險的程度。

「在某些癌細胞已擴散的病人身上,CAR T細胞可以摧毀多達三公斤的惡性腫瘤細胞,」波特醫師說道。病人的癌細胞蔓延的範圍越廣,治療後出現細胞激素風暴的可能性就越高。

第一個接受CAR T療法的病童艾蜜麗.懷海德一度出現危及性命的反應,驗血後醫師發現一種名為介白素—的細胞激素濃度飆升。幸好主持臨床試驗的腫瘤科醫師卡爾.均恩知道有一支叫安挺樂(學名 tocilizumab)的藥,可以降低介白素—的濃度,原因是他女兒正在服用這種藥治療青少年類風濕性關節炎。醫院又恰巧有一批安挺樂,投藥過後幾個小時,艾蜜麗便開始恢復。安挺樂現已成為減輕細胞激素風暴副作用的常規用藥。

CAR T療法還有另一種長期但可控制的副作用。CAR T療法主要治療的是白血病和淋巴瘤,而這兩種癌症是細胞(一種防止感染的免疫細胞)發生突變轉為惡性所導致。由於該療法會同時摧毀癌細胞和健康的細胞,所以病人接受治療後比較容易染上肺炎等傳染病。為了增強抵抗力,他們必須定期注射富含抗體的丙型球蛋白 (一種以人類血漿製成的物質),而且可能終身都得注射。

萬一CAR T療法失敗

儘管這項療法持續改進,但醫生始終無法解釋為什麼幫不了某些人,甚至是看起來很適合的病人。五歲女童索菲雅.卡朋對化療沒反應,而CAR T似乎一如預期起了作用。她的母親艾米. 卡朋說:「因癌症吃足苦頭無法走路的小女孩, 開始恢復了一點活力。」

但是後來癌症反撲,醫師於是添加另一支學名為pembrolizumab的實驗性藥物。這支藥可使癌細胞變得較易摧毀,希望藉此提高CAR T成功的機率。可惜事與願違,索菲雅血液中的惡性腫瘤細胞激增,已於去年四月過世,年僅六歲。

索菲雅死後,醫生找出問題所在。原來她體內的細胞發生突變,使得CAR T認不出;由於無法鎖住癌細胞,CAR T受體便無法讓抗癌細胞大量增生。同樣的現象也出現在其他病人身上。 有些病人治療後復發,在癌細胞完全被撲滅之前,CAR T細胞便已死亡。

研究人員戮力要讓CAR T模型臻於完美,能製造可攻擊多重分子目標的抗癌細胞,使惡性腫瘤細胞難以遁形。他們同時也設法讓細胞的戰鬥力維持更久。有些癌細胞已學會阻擋免疫療法的攻擊,而稱作免疫檢查點抑制劑的新藥也已研發出來,目的是要阻止癌細胞擋住攻擊。免疫檢查點抑制劑目前正在進行臨床試驗,測試將免疫檢查點抑制劑與CAR T併用,可否提高消滅癌症的機率。

未來的路

迄今為止,CAR T療法只獲准用於少數幾種血癌,而且治療費用昂貴,所以只有在化療和放療等療法都未能遏阻癌症時才可使用。然而,臨床試驗已經顯示,CAR T細胞可以對抗另一種名叫多發性骨髓瘤的血癌。有可能在不久之後, CAR T和類似的免疫細胞療法便可用於對付固體腫瘤,如乳癌、肺癌、大腸直腸癌和攝護腺癌等——這些占所有癌症病例的九成左右。

然而,這種療法也遇到一些障礙。由於CAR T細胞必須經由基因工程改造以鎖定特定目標,所以選對細胞至關重要,如此才能確保這些具攻擊性的細胞消滅的是癌症而非病人。

研究人員會先對付白血病和淋巴瘤,是因為導致這兩種病的缺陷細胞可有可無。「人沒有細胞也能活。因此,即使這種療法把癌變和健康的細胞都殺死,病人還是能存活下來,而且好好的,」羅森柏格博士解釋道。要在固體腫瘤上找到類似的「安全」目標,難度就高得多。「肺癌細胞上每一個我們有可能使用的靶點,都是與健康的肺細胞共用,所以在殺死這些細胞的同時,也摧毀了病人的肺。」

來日對策

有一種新的對策或許可以更精確地鎖定惡性細胞,那就是CAR T療法的變化版,稱作細胞受體療法。細胞經過數百次突變的結果是出現癌變,其中部分突變引發細胞表面蛋白質的微小變化。「 細胞受體療法的目標是利用像CAR T的程序,製造可識別那些變化並攻擊癌細胞的細胞,但不影響健康的細胞,」美國腫瘤科醫師弗雷德里克.洛克解釋道。 另一種方法是運用自然產生且已自行學會尋找癌細胞的細胞。這種細胞稱為腫瘤浸潤淋巴細胞,其數量或強度不足以消滅腫瘤。但羅森柏格與美國國家癌症研究所的同僚從患者腫瘤取出少量腫瘤浸潤淋巴細胞,在實驗室大量培養後, 重新注回病人體內,做法如同CAR T。初步臨床試驗顯示,此療法能縮小、甚至在某些病例中消滅多種固體腫瘤,包括末期黑色素瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌,以及其他惡性腫瘤。

我們的病人大多沒有反應,」羅森柏格承認,「但在某些病例身上,我們看到了完全和持久的緩解。我們知道這項療法是可行的。我們認為腫瘤浸潤淋巴細胞最終可能會是治療近乎所有癌症的藍圖。」

美國癌症學會首席醫學主任蘭納德.萊騰菲爾德說,這項療法不可能在一夕之間成功,「還需要持續投入、做基礎研究,同時需要許多勇敢的患者願意參加臨床試驗,測試各種具有前景的新療法。CAR T療法正在挽救從前無法救治的病人,但抗癌之戰離全面勝利還早得很。」

臨床試驗何處尋

對已接受標準治療但未起反應的病人,參加臨床試驗可能是最好的辦法。許多臨床試驗會試用實驗性的療法。美國衞生研究院運作的clinicaltrials.gov網站列出在美國和其他二百零三個國家進行的試驗,台灣目前仍處於臨床前試驗階段,尚無正式的CAR T療法臨床試驗可供申請加入。但務必留意的 是:要弄懂臨床試驗的複雜科學細節殊為不易,可能使人望之卻步。如果有意願參加試驗,請諮詢醫師,以了解自己是否適合。

治療方法與日俱增

其他某些療法業已證明有效,同時還有一些免疫新療法前景可期

  • 細胞激素

細胞激素是白血球產生的蛋白質,會刺激免疫系統。用於治療癌症的細胞激素主要有兩種:干擾素,有助免疫系統減緩癌細胞生長的速度;以及介白素,可刺激抗癌的T細胞增生。

  • 單株抗體

免疫系統也會產生抗體,抵抗感染。研究人員已在實驗室成功製造出能夠辨識癌細胞目標的訂製抗體。澳洲癌症委員會指出,最常用於治療非何杰金氏淋巴瘤的標靶治療,是一組稱為單株抗體的藥物。

  • 免疫檢查點抑制劑

有些腫瘤會關閉T細胞以躲避免疫療法的攻擊。免疫檢查點抑制劑可以阻斷某些蛋白質,使T細胞能夠辨識並殺死癌細胞。治療黑色素瘤、 腎臟癌、肺癌的免疫療法中,使用最為廣泛的就是這種藥物, 目前正試驗用於其他癌症。

  • 癌症疫苗

癌症疫苗的目標是增強免疫細胞的威力,消滅體內已經存在的惡性腫瘤細胞。人類乳突病毒疫苗和B型肝炎疫苗已用於預防由病毒引起的子宮頸癌和肝癌。至於肺癌、乳腺癌、大腸直腸癌和其他癌症的疫苗,也已在進行臨床試驗。

癌症療法開拓者諾貝爾殊榮加身

SOURCE: AAP 本庶佑(左)和 詹姆斯.艾利森(右)

兩位學者因分別發現讓免疫系統放開「煞車」的方法,可促使免疫細胞攻擊腫瘤,有助對抗癌症,榮獲2018年諾貝爾生醫獎的肯定。

日本免疫學者本庶佑和美國免疫學者詹姆斯.艾利森的研究,為癌症治療領域帶來重大突破。諾貝爾委員會的聲明表示:「今〔2018〕年諾貝爾獎的兩位得主發現讓人體免疫系統發揮本有能力、攻擊癌細胞的方法,為癌症治療樹立全新的準則。」

他們的貢獻還有一項額外的好處,就是兩種療法的機轉不同,可以合併使用,比單用其中一種更有效。

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